Его театральная жизнь была не слишком успешной, на сцене он сыграл всего несколько ярких ролей, больше довольствуясь антрепризами.
Его дебют как киноактёра в фильме «Ветер» в 1958 году привлек внимание зрителей. Фильм «Мир входящему», в котором Демьяненко снялся в 1961 году, получил несколько премий на МКФ в Венеции. А славу он приобрел благодаря съемкам в фильмах «Карьера Димы Горина» и «Взрослые дети». После этого Демьяненко уходит из театра и полностью посвящает себя кино.
Репутация комедийного актера закрепилась за ним после съемок в фильмах «Операция «Ы» и другие приключения Шурика», «Кавказская пленница» и «Иван Васильевич меняет профессию», где он сыграл свою звездную роль Шурика. Эти фильмы входят в золотой фонд российского кинематографа.
Закрепившийся за ним образ привел к тому, что Демьяненко очень редко приглашали в кино. И тогда он нашел себя в телевидении. Он играл моноспектакли, озвучивал мультфильмы и иностранные кинокартины. В 1991 году актер получил звание Народного артиста РСФСР.
Скончался Александр Сергеевич Демьяненко 22 августа 1999 года в Санкт-Петербурге от сердечной недостаточности, был похоронен на Серафимском кладбище.